No Image

Цетуксимаб инструкция по применению

СОДЕРЖАНИЕ
3 просмотров
16 ноября 2019

Содержание

Русское название

Латинское название вещества Цетуксимаб

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Цетуксимаб

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Цетуксимаб

Химерные моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста (РЭФР).

Фармакология

Цетуксимаб специфически связывается с рецепторами эпидермального фактора роста (РЭФР) как нормальных, так и опухолевых клеток и конкурентно ингибирует связывание с ними эпидермального фактора роста (ЭФР) и других эндогенных лигандов РЭФР. В исследованиях i in vitro и in vivo показано, что цетуксимаб, связываясь с РЭФР, блокирует фосфорилирование и активацию рецептор-ассоциированных киназ, что приводит к ингибированию пролиферации и индукции апоптоза опухолевых клеток человека, экспрессирующих РЭФР.

При еженедельном в/в инфузионном введении препарата в дозах от 5 до 500 мг/м 2 площади поверхности тела фармакокинетика цетуксимаба носила дозозависимый характер. При назначении цетуксимаба в исходной дозе 400 мг/м 2 площади поверхности тела средний Vd был примерно эквивалентным объему сосудистой области (2–3 л/м 2 ). Среднее значение Сmax — (185±55) мкг/мл. Средний клиренс — 0,022 л/ч/м 2 площади поверхности тела. Css достигается через 3 нед применения цетуксимаба в режиме монотерапии. T1/2 — примерно 112 ч (63–230 ч). Фармакокинетические параметры цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста, функции почек и печени.

Применение вещества Цетуксимаб

Метастатический колоректальный рак в комбинации со стандартной химиотерапией или в виде монотерапии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии с включением иринотекана или оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана; местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи в комбинации с лучевой терапией; рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины.

Противопоказания

Выраженная (3 или 4 степень) гиперчувствительность к цетуксимабу, детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

Ограничения к применению

Нарушение функции печени и/или почек (данных по применению цетуксимаба при показателях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза, трансаминаз более чем в 5 раз и сывороточного креатинина более чем в 1,5 раза в настоящее время нет), угнетение костномозгового кроветворения, сердечно-легочные заболевания в анамнезе, снижение функционального статуса, пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Цетуксимаб

Инфузионные реакции: ≥10% — слабо или умеренно выраженные лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, одышка; 1–10% — выраженные инфузионные реакции (обычно развиваются в печение первого часа первой инфузии и в редких случаях могут привести к летальному исходу), в т.ч. обструкция дыхательных путей (бронхоспазм, стридор, охриплость голоса, затруднение речи), крапивница, снижение АД , потеря сознания, стенокардия, ангионевротический отек. При проведении клинических испытаний у 2–5% пациентов были зафиксированы инфузионные реакции 3 и 4 степени токсичности согласно классификации National Cancer Institute (NCI-CTC), 1 случай — летальный исход. Примерно 90% тяжелых инфузионных реакций отмечалось при первой инфузии несмотря на проведенную премедикацию антигистаминными ЛС .

Со стороны нервной системы и органов чувств: 1–10% — конъюнктивит; 0,1–1% — блефарит, кератит.

Со стороны кожи и кожных придатков: ≥10% — акнеподобная сыпь и/или кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз, нарушение ногтей (например, паронихия). В 15% кожные реакции носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз кожи. Большинство кожных реакций развивается в первые 3 нед лечения и обычно проходят без последствий после прерывания лечения или при соблюдении рекомендаций по корректировке дозового режима. Нарушения целостности кожного покрова в отдельных случаях могут привести к развитию суперинфекции, которая способствует возникновению воспаления подкожной жировой клетчатки, рожистого воспаления или потенциально смертельно-опасных осложнений, таких как стафилококковый эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) или сепсис.

Со стороны респираторной системы: 0,1–1% — легочная эмболия.

Со стороны органов ЖКТ : ≥10% — повышение активности печеночных ферментов (ACT, AЛT, ЩФ), анорексия со снижением массы тела; 1–10% — диарея.

Прочие: инфекции (13–35%), в т.ч. сепсис (1–4%); ≥10% — гипомагниемия, гипокальциемия; 0,1–1% — тромбоз глубоких вен, мукозит.

Взаимодействие

При совместном назначении цетуксимаба и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих ЛС не наблюдалось. Цетуксимаб нельзя смешивать с другими ЛС (из-за отсутствия данных исследований по совместимости).

Передозировка

Случаи передозировки не описаны. В настоящее время отсутствует опыт применения разовых доз, превышающих 500 мг/м 2 площади поверхности тела.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Цетуксимаб

Терапию цетуксимабом следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования противоопухолевых лекарственных препаратов.

При введении цетуксимаба инфузионные реакции обычно развиваются на фоне первой инфузии или в течение 1 ч после окончания введения препарата, однако они могут возникнуть и через несколько часов, а также при повторных введениях. Пациент должен быть предупрежден о возможности таких отсроченных реакций и проинструктирован о необходимости обратиться к врачу сразу же при их возникновении.

Если у больного выявляется реакция, связанная с инфузией в легкой или умеренной форме, следует уменьшить скорость инфузии. При последующих вливаниях также следует вводить препарат с уменьшенной скоростью.

Развитие выраженных симптомов инфузионной реакции требует немедленного и окончательного прекращения лечения цетуксимабом и может повлечь за собой необходимость оказания неотложной медицинской помощи.

Особое внимание следует уделять пациентам со сниженным функциональным статусом и с заболеваниями сердца и легких в анамнезе.

Одышка может развиться в течение короткого времени после введения цетуксимаба как один из симптомов инфузионной реакции, но также она наблюдалась и через несколько недель после окончания терапии, что, возможно, было связано с основным заболеванием. Факторами риска для возникновения одышки, которая может носить тяжелый характер и быть продолжительной, являются пожилой возраст, сниженный функциональный статус и нарушения сердечной и/или дыхательной функции в анамнезе. При появлении одышки во время курса терапии цетуксимабом больного необходимо обследовать на предмет выявления признаков прогрессирования легочных заболеваний. В случае развития интерстициальных нарушений легких на фоне терапии цетуксимабом лечение препаратом следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

К настоящему времени накоплен опыт применения препарата только у больных с адекватным уровнем функционирования почек и печени (уровни креатинина сыворотки и билирубина не превышали верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза, а уровень трансаминаз более чем в 5 раз).

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Регистрационный номер:

Торговое название препарата: Эрбитукс ®

Международное непатентованное название:

Лекарственная форма:

Состав
В 1мл раствора содержится: активное вещество: цетуксимаб 5 мг.
вспомогательные вещества: глицин, полисорбат 80, натрия хлорид, лимонной кислоты моногидрат, натрия гидроксид 1М, вода для инъекций.

Описание
Прозрачный или слегка опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

Код ATX: L01XC06

Фармакологические свойства
Фармакодинамика.

Эрбитукс ® представляет собой химерное моноклональное антитело IgGl, направленное против рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР). Сигнальные пути РЭФР вовлечены в контроль выживания клетки, в развитие клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточную инвазию/процесс метастазирования. Эрбитукс ® связывается с РЭФР с афинностью, которая примерно в 5-10 раз превышает таковую, характерную для эндогенных лигандов. Эрбитукс ® блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированию функций рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию РЭФР, что может приводить к отрицательной регуляции рецептора. Эрбитукс ® также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих РЭФР опухолевых клеток. В исследованиях in vitro и in vivo Эрбитукс ® ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих РЭФР. In vitro Эрбитукс ® ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo Эрбитукс® ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и снижает активность ангиогенеза и метастазирования опухолей.
Эрбитукс ® не связывается с другими рецепторами принадлежащими с семейству HER. Протоонкоген KRAS (гомолог вирусного онкогена саркомы крыс 2 Кирстен) является нисходящим центральным преобразователем сигнала для РЭФР. В опухолях активация KRAS РЭФР приводит к усилению пролиферации, продукции про-ангиогенных факторов. KRAS один из наиболее часто встречающихся активированных онкогенов при раке. Мутации KRAS гена происходят в активном участке (кодоне 12 и 13) в результате активации KRAS протеина независимо от РЭФР сигнала.
При метастатическом колоректальном раке KRAS мутация встречается в 30-50% случаев. Появление антихимерных антител у человека (АХАЧ) является результатом воздействия класса химерных антител. Современные данные по выработке АХАЧ ограничены. В целом, измеряемые титры АХАЧ выявляются у 3,4% изученных больных с частотами от 0% до 9,6 % в исследованиях с подобными показаниями. Появление АХАЧ не коррелированно с развитием реакций гиперчувствительности или любыми другими нежелательными эффектами Эрбитукса ® .

Читайте также:  Что лечит урсосан капсулы

Фармакокинетика.
Внутривенные инфузии Эрбитукса ® продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при еженедельном введении препарата в дозах от 5 до 500 мг/м 2 площади поверхности тела.
При назначении Эрбитукса ® в исходной дозе 400 мг/м 2 площади поверхности тела средний объем распределения был примерно эквивалентным области сосудов, кровоснабжающих пораженный участок (2,9 л/м 2 в диапазоне от 1,5 до 6,2 л/м 2 ). Средние значения Стах находились в интервале 185±55 мкг/мл. Средний клиренс соответствовал 0,022 л/ч/м 2 площади поверхности тела. Эрбитукс ® имеет продолжительный период полувыведения с варьированием значений в диапазоне от 70 до 100 часов в указанной дозе. Сывороточные концентрации Эрбитукса ® достигали стабильных значений через три недели применения Эрбитукса ® в режиме монотерапии. Среднее значение максимальной концентрации Эрбитукса ® составляло 155,8 мкг/мл через 3 недели и 151,6 мкг/мл через 8 недель, в тоже время, соответствующее среднее значение сниженных концентраций составляло 41,3 и 55,4 мкг/мл, соответственно. В исследовании по комбинированному назначению Эрбитукса ® с иринотеканом среднее значение минимальных концентраций соответствовало 50,0 мкг/мл через 12 недель и 49,4 мкг/мл через 36 недель. Описаны несколько путей, которые могут вносить свой вклад в метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, то есть малых пептидов или аминокислот.
Фармакокинетика в специальных популяциях.
Фармакокинетические характеристики Эрбитукса ® не зависят от расы, пола, возраста, функции почек и печени.

  • метастатический колоректальный рак в комбинации со стандартной химиотерапией; -монотерапия метастатического колоректального рака в случае неэффективности предшествующей химиотерапии с включением иринотекана или оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана;
  • местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи в комбинации с лучевой терапией;
  • рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины;
  • монотерапия рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи при неэффективности предшествующей химиотерапии.
  • Противопоказания
    Выраженная (3 или 4 степени) гиперчувствительность к цетуксимабу.
    Беременность и период кормления грудью
    Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

    С осторожностью:
    при нарушениях функций печени и/или почек (данных по применению Эрбитукса ® при показателях билирубина превышающих верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза, трансаминаз более чем в 5 раз и сывороточного креатинина более чем в 1,5 превышающих ВГН в настоящее время нет), угнетении костномозгового кроветворения, сердечно-легочных заболеваниях в анамнезе, пожилом возрасте.
    Рекомендован контроль и электролитов сыворотки крови и коррекция электролитных нарушений до начала терапии Эрбитуксом ® и периодически в процессе лечения из-за возможного развития обратимой гипокальциемии (вследствие диареи), гипомагнезиемии, гипокалиемии.

    Способ применения и дозы
    Эрбитукс ® вводится в виде внутривенной инфузии со скоростью не более чем 10 мг/мин. Перед инфузией необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами и преднизолоном.
    При всех показаниях препарат вводится один раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м 2 поверхности тела (первая инфузия) в виде 120-минутной инфузии и далее в дозе 250 мг/м 2 поверхности тела в виде 60-минутной инфузии.
    Колоректальный рак
    При комбинированной терапии иринотекан обычно назначается в той же дозе, которая применялась при последнем курсе предшествующей химиотерапии. Однако следует придерживаться рекомендаций по модификации доз иринотекана, изложенных в информации о данном лекарственном препарате. Химитерапевтический препарат вводится не ранее чем через 1 час после окончания инфузии Эрбитукса ® .Терапию Эрбитуксом ® рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.
    Плоскоклеточный рак головы и шеи
    При применении Эрбитукса ® в сочетании с лучевой терапией, лечение Эрбитуксом ® рекомендуется начинать за 7 дней до начала лучевого лечения и продолжать еженедельные введения препарата до окончания лучевой терапии.
    У пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (до 6-ти циклов) Эрбитукс ® используется как поддерживающая терапия до появления признаков прогрессирования заболевания. Химиотерапия назначается не ранее чем через час после окончания инфузии Эрбитукса ® .
    Рекомендации по корректировке дозового режима.
    При развитии кожных реакций 3 степени токсичности согласно классификации National Cancer Institute (NCI-CTC) применение Эрбитукса ® необходимо прервать. Возобновление терапии допускается только в случае разрешения реакции до 2 степени. Если тяжелые кожные реакции возникают впервые, лечение можно возобновить без изменения уровня дозы.
    При вторичном или третичном развитии тяжелых кожных реакций, применение Эрбитукса ® снова необходимо прервать. Терапию можно возобновить на более низком дозовом уровне (200 мг/м 2 поверхности тела после второго возникновения реакции и 150 мг/м 2 – после третьего), если реакция разрешилась до 2 степени.
    Если тяжелые кожные реакции развиваются в четвертый раз или не разрешаются до 2 степени выраженности во время отмены препарата терапию Эрбитуксом ® следует прекратить.
    Рекомендации по использованию Эрбитукса ® .
    Эрбитукс ® вводится внутривенно с использованием инфузионного насоса, гравитационной капельной системы или шприцевого насоса
    Для вливания необходимо использовать отдельную инфузионную систему. В конце инфузии систему следует промыть стерильным 0,9% раствором натрия хлорида. Эрбитукс ® совместим с:
    => полиэтиленовыми, этилвинилацетатными или поливинилхлоридными мешками для инфузионных растворов,
    => полиэтиленовыми, этилвинилацетатными, поливинилхлоридными, полиолефиновыми или полиуретановыми инфузионными системами,
    => полипропиленовыми шприцами для шприцевого насоса
    Эрбитукс ® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
    Фильтрация в системе с инфузионным насосом или гравитационной капельницей. Перед введением необходимое количество препарата с помощью стерильного шприца (минимальный объем 50 мл) переносится из флаконов в стерильный контейнер или мешок для инфузионных растворов. Используя гравитационную капельницу или инфузионный насос установить скорость введения в соответствии с рекомендациями. Фильтрация в системе со шприцевым насосом. Перед введением необходимое количество препарата из флакона набирается в стерильный шприц. Шприц с раствором препарата устанавливается в шприцевой насос, затем инфузионная система подсоединяется к шприцу. Установить скорость введения в соответствии с указаниями и начать инфузию. Повторить процедуру до полного вливания рассчитанного объема препарата.
    Раствор Эрбитукса ® не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических компонентов в связи с чем, при обращении с ним следует строго соблюдать правила асептики. Препарат рекомендуется использовать как можно быстрее после вскрытия флакона.
    Если препарат не был использован сразу, время и условия хранения готового к применению препарата перед использованием зависят от пользователя и, в норме, не должны превышать 24 часа при температуре +2 – +8°С.
    При употреблении препарат сохраняет свои химические и биохимические свойства в течение 48 часов при +25°С.

    Побочное действие
    Основные побочные действия Эрбитукса ® – кожные реакции, отмечаемые у 80% пациентов, гипомагнезиемия – у 10% пациентов и инфузионные реакции с умеренной выраженностью симптомов – более чем в 10% случаев, инфузионные реакции с выраженными симптомами – примерно 1% случаев.
    Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении Эрбитукса ® , распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до 1/1000 до 1/10000 до 2 площади поверхности тела.

    Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия
    Применение Эрбитукса ® в комбинации с инфузией фторурацила по сравнению с применением только фторурацила может вызывать повышение частоты возникновения коронарной ишемии и тромбоза (вплоть до инфаркта миокарда), а также ладонно-подошвенного синдрома.
    Данные о том, что иринотекан оказывает влияние на профиль безопасности Эрбитукса ® и наоборот отсутствуют. При совместном назначении Эрбитукса ® и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих препаратов не наблюдалось.
    Других исследований по взаимодействию Эрбитукса ® у человека не проводилось. Из-за отсутствия данных исследований по совместимости смешивать Эрбитукс ® с другими лекарственными препаратами запрещается.

    Читайте также:  Повышен асат и алат в крови лечение

    Особые указания
    Терапию Эрбитуксом ® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования противоопухолевых лекарственных препаратов.
    При введении Эрбитукса ® инфузионные реакции обычно развиваются на фоне первой инфузии или в течение 1 часа после окончания введения препарата, однако они могут возникнуть и через несколько часов, а также при повторных введениях. Пациент должен быть предупрежден о возможности таких отсроченных реакций и проинструктирован о необходимости обратиться к врачу сразу же после их возникновения.
    Если у больного выявляется реакция, связанная с инфузией в легкой или умеренной форме, следует уменьшить скорость инфузии. При последующих вливаниях также следует вводить препарат с уменьшенной скоростью.
    Развитие выраженных симптомов инфузионной реакции требует немедленного и окончательного прекращения лечения Эрбитуксом ® и может повлечь за собой необходимость оказания неотложной медицинской помощи.
    Особое внимание следует уделять пациентам с заболеваниями сердца и легких в анамнезе.
    Описаны отдельные случаи интерстициальных легочных нарушений, для которых не было выявлено причинной взаимосвязи с применением Эрбитукса ® . В случае развития интерстициальных нарушений легких на фоне терапии Эрбитуксом ® , лечение препаратом следует прекратить и назначить соответствующую терапию.
    При возникновении кожных реакций 3-4 степени доза и режим введения Эрбитукса ® должны быть скорректированы в соответствии с приведенными выше рекомендациями. При использовании Эрбитукса ® в комбинации с химиотерапией следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению химиотерапевтического препарата.
    К настоящему времени накоплен опыт применения препарата только у больных с адекватным уровнем функционирования почек и печени (уровни креатинина сыворотки и билирубина не превышали верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза, а уровень трансаминаз более чем в 5 раз).
    Применение цетуксимаба не было изучено также у больных с угнетением костно-мозгового кроветворения, т.е. при уровне гемоглобина ® у детей не изучена
    Во время лечения Эрбитуксом ® а также на протяжении как минимум 3 месяцев после необходимо использовать надежные методы контрацепции.
    Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

    Форма выпуска
    Раствор для инфузий 5 мг/мл по 50 мг/10 мл, 100 мг/ 20 мл, 250 мг/ 50мл, 500мг/ 100 мл во флакон бесцветного стекла тип I с пробкой из бромбутиловой резины, покрытой тефлоном; по 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

    Условия хранения
    Хранить при температуре 2-8 °С. Не замораживать.
    Хранить в местах недоступных детям.

    Срок годности
    3 года Не применять по истечении срока годности.

    Условия отпуска из аптек
    По рецепту

    Производитель
    Мерк КГаА, 64293 Дармштадт, Франкфуртерппрассе 250, Германия Представительство Фармоникс Лимитед, Великобритания
    Московская область, Рублево-Успенское ш..село Усово. стр. 100

    Эрбитукс: инструкция по применению и отзывы

    Латинское название: Erbitux

    Код ATX: L01XC06

    Действующее вещество: цетуксимаб (cetuximab)

    Производитель: Мерк КГаА (MERCK, KGaA) (Германия)

    Актуализация описания и фото: 21.11.2018

    Цены в аптеках: от 21120 руб.

    Эрбитукс – противоопухолевый препарат на основе моноклональных антител.

    Форма выпуска и состав

    Эрбитукс выпускают в форме раствора для инфузий: прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от желтоватой до бесцветной, допускается включение аморфных и белых видимых частиц (2 мг/мл: по 50 мл в стеклянных флаконах, в пачке картонной 1 флакон; 5 мг/мл: по 10/20/50/100 мл в стеклянных флаконах, в пачке картонной 1 флакон).

    Состав раствора в дозировке 2 мг/мл:

    • активное вещество: цетуксимаб – 2 мг;
    • вспомогательные компоненты: натрия хлорид, натрия фосфата дигидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода ля инъекций.

    Состав раствора в дозировке 5 мг/мл:

    • активное вещество: цетуксимаб – 5 мг;
    • вспомогательные компоненты: натрия хлорид, натрия гидроксид 1M, полисорбат 80, моногидрат лимонной кислоты, глицин, вода для инъекций.

    Фармакологические свойства

    Фармакодинамика

    Активный компонент Эрбитукса – цетуксимаб, является химерным моноклональным антителом, иммуноглобулином IgG1, направленным против РЭФР (рецептора эпидермального фактора роста). Его сигнальные пути вовлечены в ангиогенез, контроль выживания клетки, регуляцию клеточного цикла, клеточную миграцию и процесс метастазирования (клеточную инвазию).

    Аффинность цетуксимаба к РЭФР примерно в 5–10 раз выше таковой, характерной для эндогенных лигандов. Вследствие блокирования связывания эндогенных лигандов РЭФР происходит ингибирование функций рецепторов. После чего цетуксимаб, индуцируя интернализацию РЭФР, может приводить к отрицательной регуляции рецептора. Он также повышает чувствительность цитотоксических иммунных эффекторных клеток по отношению к экспрессирующим РЭФР опухолевым клеткам. По данным исследований как in vitro, так и in vivo Эрбитукс угнетает пролиферацию и вызывает в опухолевых клетках человека, экспрессирующих РЭФР, апоптоз. В опытах in vitro было выявлено, что цетуксимаб ингибирует выработку в опухолевых клетках ангиогенных факторов и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. Тестирование in vivo показало угнетение продукции опухолевыми клетками ангиогенных факторов и снижение активности метастазирования и ангиогенеза опухолей.

    С другими рецепторами семейства HER Эрбитукс не связывается.

    Протоонкоген KRAS (Kirsten Rat Sarcoma viral oncogene homolog) – гомолог вирусного онкогена саркомы крыс Кирстен, нисходящий центральный преобразователь сигнала для РЭФР. Активация KRAS РЭФР в опухолях способствует усилению пролиферации продукции про-ангиогенных факторов.

    Онкогенная мутация KRAS, которая способствует его конститутивной активности, является одной из наиболее распространенных раковых онкогенных мутаций. В результате ее действия в активном участке (12 и 13 кодон) белок KRAS присутствует в активированном состоянии, осуществляя передачу сигнала к пролиферации в ядро, вне зависимости от РЭФР сигнала.

    В случае метастатического колоректального рака KRAS вероятность мутации составляет от 30 до 50%. Образование антихимерных антител человека (АХАЧ) происходит в результате воздействия класса антител химерных. На сегодня информации по механизму выработки АХАЧ недостаточно. Измеряемые титры АХАЧ, в целом, выявляются у 3,4% изученных пациентов с частотами в интервале 0,0–9,6% в исследованиях с аналогичными показаниями. Появление АХАЧ с развитием аллергических реакций либо любых других нежелательных эффектов цетуксимаба не коррелировано.

    Фармакокинетика

    При внутривенном инфузионном введении от 5 до 500 мг/м 2 цетуксимаба один раз в неделю Эрбитукс демонстрирует дозозависимую фармакокинетику.

    Основные фармакокинетические характеристики цетуксимаба:

    • всасывание и распределение: при исходной дозе – 400 мг/м 2 площади поверхности тела среднее значение максимальной концентрации (Cmax) составляет 185±55 мкг/мл; объем распределения (Vd) ориентировочно эквивалентен сосудистой области, снабжающей кровью пораженный участок, – от 1,5 до 6,2 л/м 2 , среднее значение 2,9 л/м 2 ; средний клиренс составляет 0,022 л/ч/м 2 . В режиме монотерапии: стабильных значений сывороточных концентраций цетуксимаб достигает через 3 недели применения; Cmax составляет 155,8 мкг/мл спустя 3 недели и 151,6 мкг/мл после 8 недель, среднее значение снижения плазменных концентраций соответственно составляет 41,3 и 55,4 мкг/мл.; при применении Эрбитукса с иринотеканом среднее значение снижения плазменных концентраций через 12 недель составляет 50,0 мкг/мл, через 36 недель – 49,4 мкг/мл;
    • метаболизм и выведение: метаболизм моноклональных антител происходит путем их биодеградации до более мелких молекул (малых пептидов либо аминокислот). Период полувыведения (T1/2) цетуксимаба в назначаемых дозах продолжительный и составляет около 70–100 часов.

    На фармакокинетику цетуксимаба не оказывает влияния раса, пол, возраст и функции почек и печени пациента.

    Показания к применению

    Согласно инструкции, Эрбитукс рекомендуется применять при следующих патологиях:

    • метастатический колоректальный рак: с диким типом гена KRAS и с экспрессией РЭФР (в составе комбинированного лечения со стандартной химиотерапией);
    • метастатический колоректальный рак: при неэффективности предыдущей химиотерапии с включением иринотекана/оксалиплатина, и при непереносимости иринотекана (для монотерапии);
    • местно-распространенный ПРГШ (плоскоклеточный рак головы и шеи) (в составе комбинированного лечения с лучевой терапией);
    • ПРГШ рецидивирующий или метастатический: при неэффективности предыдущей химиотерапии препаратами платины (в т. ч. для монотерапии).

    Противопоказания

    • беременность и лактация (период кормления грудью);
    • детский и подростковый возраст младше 18 лет;
    • выраженная гиперчувствительность (3–4 степени) к цетуксимабу.
    Читайте также:  Билирубин по билитесту норма таблица

    Относительные противопоказания, при которых Эрбитукс следует применять с осторожностью: нарушения функции печени/почек [в настоящее время не имеется данных по применению Эрбитукса при уровнях, превышающих верхнюю границу нормы (ВГН): билирубин и сывороточный креатинин – в 1,5 раза; трансаминазы – в 5 раз], угнетение костномозгового кроветворения, сердечно-легочные заболевания в анамнезе, а также пожилой возраст.

    Инструкция по применению Эрбитукса: способ и дозировка

    Раствор для инфузий Эрбитукс вводят в виде внутривенной медленной инфузии со скоростью ≤ 10 мг/мин. До введения препарата в обязательном порядке проводится премедикация антигистаминными лекарственными средствами и преднизолоном.

    Рекомендованное дозирование (по всем показаниям): препарат вводят один раз в неделю в начальной дозе (первая инфузия) – 400 мг/м 2 , время вливания – 2 часа; последующие инфузии в дозе – 250 мг/м 2 , продолжительность – 1 час.

    Комбинированная терапия колоректального рака требует соблюдения рекомендаций по модификации доз сопутствующего Эрбитуксу препарата для химиотерапии, изложенных в инструкции к данному лекарственному средству. Вводить химиотерапевтический препарат следует не ранее чем спустя один час после завершения инфузии Эрбитукса. Применять цетуксимаб рекомендуется до появления устойчивых симптомов прогрессирования заболевания.

    Лечение ПРГШ в сочетании Эрбитукса с лучевой терапией рекомендуется начинать за 7 дней до начала ионизирующего облучения, и продолжать еженедельные инфузии цетуксимаба до его окончания.

    При рецидивирующем или метастатическом ПРГШ Эрбитукс в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины применяется в качестве поддерживающего лечения до появления признаков прогрессирования заболевания. Химиотерапия назначается минимум спустя один час после окончания инфузии цетуксимаба.

    В случае развития у пациентов кожных реакций 3 степени токсичности по шкале NCI-CTC (National Cancer Institute) терапию Эрбитуксом необходимо прервать. Ее возобновление допускается только при снижении токсичности до 2 степени.

    Рекомендации по коррекции режима дозирования Эрбитукса при развитии кожных реакций:

    • впервые возникающая тяжелая кожная реакция: терапию прерывают, а после снижения степени токсичности возобновляют без изменения дозы;
    • вторичное и третичное развитие тяжелой кожной реакции: терапию прерывают, а после снижения степени токсичности до 2-й, ее возобновляют с более низких доз препарата (после второго эпизода – с 200 мг/м 2 поверхности тела, после третьего – со 150 мг/м 2 );
    • тяжелая кожная реакция, развивающаяся в четвертый раз или невозможность снижения кожной реакции до 2-й степени выраженности после отмены препарата: терапию цетуксимабом следует прекратить.

    Правила применения Эрбитукса:

    1. Вводить только внутривенно, используя инфузионный насос, гравитационную капельную систему или шприцевой насос.
    2. Использовать отдельную инфузионную систему, которую по завершении инфузии требуется промыть стерильным раствором 0,9% натрия хлорида.
    3. Не смешивать раствор с другими лекарственными веществами/средствами.
    4. Использовать этилвинилацетатные, полиэтиленовые, поливинилхлоридные мешки для инфузионных растворов, а также этилвинилацетатные, полиэтиленовые, поливинилхлоридные, полибутадиеновые или полиуретановые инфузионные системы и полипропиленовые шприцы для шприцевого насоса.

    Перед введением раствора в системе с инфузионным насосом либо гравитационной капельницей необходимо набрать его в требуемом количестве в стерильный шприц объемом минимум 50 мл и перенести из флакона в стерильный контейнер/мешок для инфузионных растворов, после чего установить рекомендованную скорость введения.

    Перед введением раствора в системе со шприцевым насосом необходимо набрать его в требуемом количестве в стерильный шприц, который затем устанавливается в шприцевой насос, далее к шприцу подсоединяют инфузионную систему, устанавливают рекомендованную скорость введения и начинают инфузию. Процедуру повторяют до полного вливания рассчитанной дозы.

    В составе раствора Эрбитукс не содержится антибактериальных консервантов и бактериостатических компонентов, поэтому обращаться с ним следует строго соблюдая правила асептики. Использовать препарат после вскрытия флакона рекомендуется как можно быстрее.

    При невозможности немедленного применения раствора его можно хранить не более 24 часов при температуре 2–8 °С.

    Побочные действия

    Основные побочные реакции при применении цетуксимаба: кожные проявления – до 80%, гипомагниемия – 10%, инфузионные реакции с умеренной симптоматикой – более 10%, инфузионные реакции с выраженной симптоматикой – 1%.

    Частота системно-органных побочных эффектов (очень часто – не более 0,1%; часто – от 0,1 до 0,01%; иногда – от 0,01 до 0,001%; редко – от 0,001 до 0,0001%; крайне редко – менее 0,0001%):

    • нервная система: часто – головная боль;
    • дыхательная система: иногда – легочная эмболия;
    • пищеварительная система: часто – тошнота/рвота, диарея; очень часто – рост активности печеночных трансаминаз [аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ)];
    • орган зрения: часто – конъюнктивит; иногда – кератит, блефарит;
    • дерматологические реакции: очень часто – шелушение/сухость кожи, гипертрихоз, акнеподобная сыпь и (или) кожный зуд, изменения ногтевых пластин (паронихия). Кожные реакции главным образом развиваются в начале лечения (первые 3 недели) и после отмены Эрбитукса обычно проходят без последствий (при условии соблюдения коррекции режима дозирования). При нарушении целостности кожного покрова очень редко возможно развитие суперинфекций, усугубляемых воспалением подкожной жировой клетчатки, рожистым воспалением, а в отдельных случаях потенциально опасным стафилококковым эпидермальным некролизом (синдромом Лайелла) либо сепсисом. Порядка 15% дерматологических реакций носят выраженный характер, в единичных эпизодах возможно развитие некроза кожи;
    • обмен веществ: очень часто – гипомагниемия; часто – гипокальциемия, анорексия (сопровождающаяся снижением массы тела);
    • свертывающая система крови: иногда – тромбоз глубоких вен;
    • инфузионные реакции: очень часто – слабо/умеренно выраженные реакции (озноб, лихорадка, тошнота/рвота, головокружение, головная боль, одышка); часто – выраженные реакции, развивающиеся обычно в течение часа при проведении первой инфузии либо спустя несколько часов после первой/последующих инфузий (обструкция дыхательных путей/бронхоспазм, снижение или повышение артериального давления, потеря сознания, шок); крайне редко – стенокардия, инфаркт миокарда, остановка сердца. Основной механизм развития таких реакций не установлен, вероятно некоторые из них имеют анафилактоидную/анафилактическую природу;
    • прочие: мукозиты, вследствие которых возможно развитие носового кровотечения.

    Передозировка

    Данных о случаях передозировки цетуксимаба не имеется. На сегодня отсутствует опыт применения Эрбитукса в разовых дозах, превышающих 400 мг/м 2 , или последующего еженедельного применения в дозе более 250 мг/м 2 .

    Особые указания

    Лечение препаратом Эрбитукс требуется проводить под наблюдением специалиста с опытом применения противоопухолевых лекарственных средств.

    До начала курса и периодически в процессе терапии необходимо контролировать концентрацию электролитов сыворотки крови и проводить коррекцию нарушений водно-солевого баланса в связи с риском развития обратимой гипокалиемии (из-за диареи), гипокальциемии, гипомагниемии.

    Инфузионные реакции при введении Эрбитукса развиваются обычно на фоне первой инфузии либо на протяжении часа после окончания введения раствора. Но они могут проявиться также через несколько часов или при повторных введениях. Пациента следует предупредить о возможности таких отсроченных реакций и проинструктировать о незамедлительном обращении к врачу сразу же после их возникновения.

    При выявлении реакции легкой или умеренной степени, связанной с инфузией, нужно уменьшить скорость введения раствора. Последующие вливания также следует проводить с уменьшенной скоростью. В случае развития выраженной симптоматики инфузионной реакции требуется немедленно прервать введение раствора с прекращением терапии Эрбитуксом в дальнейшем, и учитывать возможную потребность в оказании неотложной медицинской помощи.

    Пациентам с анамнестическими данными о заболеваниях сердца и легких следует уделять особое внимание. Имеются данные об отдельных случаях интерстициальных легочных нарушений, причинная взаимосвязь которых с применением Эрбитукса не была выявлена. При развитии интерстициальных поражений легких на фоне введения Эрбитукса, инфузию немедленно прекращают и назначают соответствующее лечение.

    При появлении кожных реакций 3-4 степени токсичности по шкале NCI-CTC дозу и режим введения Эрбитукса корректируют в соответствии с изложенными выше рекомендациями.

    В случае использования Эрбитукса в комплексе с химическими препаратами следует внимательно изучить инструкцию по их медицинскому применению.

    До настоящего времени имеется опыт применения цетуксимаба только у больных с нормальной функцией почек/печени: с уровнем креатинина сыворотки и билирубина не превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза и уровнем трансаминаз не более чем в 5 раз.

    Также не имеется данных по применению цетуксимаба у пациентов с угнетением костномозгового кроветворения (уровень гемоглобина

    Комментировать
    3 просмотров
    Комментариев нет, будьте первым кто его оставит

    Это интересно
    Adblock detector